时辰药理学在高血压治疗中的应用
来源
《中国临床药理学与治疗学》 2022 Apr; 27( 4)
作者
张凝之，赵玉红，唐敏娜，张泳巧，宁思思，崔兆强
复旦大学附属中山医院心内科
上海市心血管病研究所
上海市长宁区天山中医医院
摘要
人体生物节律与血压水平及高血压降压治疗效果存在紧密联系。人体的昼夜生物节律通过影响抗高血压药物的药动学和药效学改变药物的治疗效果; 同时，在高血压治疗过程中遵循人体血压节律，可以降低靶器官损害及心脑血管事件的风险。因此，在高血压治疗过程中，应遵循时辰药理学调整给药时间和药物剂量，以获得最佳疗效和最小毒副作用，减少不良反应及并发症的发生。
关键词
高血压; 生物节律; 时辰药理学; 时辰治疗学
正文
传统上，临床医生通常基于药物说明书采用等剂量、等时间间隔的给药方法，以求血药浓度稳定，达到最佳治疗效果。但近几十年的研究发现，一些药物的治疗效应及毒副作用与机体的昼夜生物节律具有显著相关性; 同时疾病活动情况也会受人体生物节律的调控。因此在用药过程中，应考虑不同的用药时间对治疗效果和毒副作用的影响。这种研究生物节律和给药方案关系的科学即时辰药理学。下面简介时辰药理学的概念和范畴、人体血压节律、抗高血压药物的时辰药理学特征、时辰药理学指导下的高血压治疗原则，旨在进一步提高降压药物疗效，减少毒、副作用等。
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时辰药理学的概念和范畴
1．1 时辰药理学的概念
时辰药理学又称时间药理学,是时辰生物学与药理学的分支学科,其定义为: 依据生物学上的时间特性研究药物作用的时间函数规律,来选择合适的用药时机,以达到药物作用的最小剂量､最佳疗效和最小毒性[1]｡
1．2 时辰药理学的由来与生物节律
在临床工作中,医护们发现用药效果除与年龄､性别､种族､遗传性､心理､生理及病理等因素相关外,与用药时间之间也有着很大的相关性｡在合适的时间用药或随时间调整药物剂量不仅可以促进药效的提高,还可以减少药物不良反应的发生｡因此,基于上述临床观察,20 世纪50 年代诞生了一门新兴学科: 时辰药理学｡随着研究的深入,研究者们推断,这种药效随时间改变的生理基础乃人体生物节律｡生物节律是指机体内不同的生理活动按一定时间顺序发生的变化｡主要分为以下几类: 长时程节律( 如月经周期) ､中时程节律( 昼夜节律) ､短时程节律( 如心跳､呼吸节律) ､近年节律性( 如冬眠､迁徙) ｡在高血压治疗中,我们主要研究的生物节律是近年节律和昼夜节律｡高血压的近年节律表现为寒冷季节血压升高,温暖季节血压下降的趋势,基于近年节律的用药方案调整,主要根据临床医生的经验及患者既往病史,目前相关研究资料尚少｡本文将重点探讨昼夜节律影响下高血压治疗的时辰药理学｡
1．3 时辰药理学的研究内容
时辰药理学的研究内容分为时辰药动学､时辰药效学及与其密切相关的时辰治疗学｡时辰药动学着重阐明药物的生物利用度､血药浓度､代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化｡时辰药效学则主要阐明机体对药物的效应,包括作用与副作用及其所呈现周期性的节律变化,具体表现为时间效应性的差别,而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系｡时间治疗学是以时间药理学为基础,根据机体生理､生化和病理功能表现的时辰节律性变化,以及药物在体内的代谢动力学特征､靶器官的敏感性节律等,制定出合理的给药剂量和给药时间,以获得最佳疗效和最小毒副作用的一门科学[2]｡
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人体血压节律
2. 1 人体血压生理节律
生理状态下,血压昼夜节律变化存在“两峰一谷”的特点,昼夜血压的两个高峰时段分别出现在上午6 ∶ 00-8 ∶ 00 和下午16∶ 00-18∶ 00; 而血压低谷通常出现的时段为凌晨2∶ 00-3∶ 00,即表现为夜低昼高的特点[3]｡若血压存在上述节律,且夜间血压较日间下降10%~20%,则血压节律称为杓型血压,即人体血压生理节律｡
2. 2 人体血压病理节律
许多高血压患者的血压昼夜节律会发生异常改变,血压生理节律被打破,形成病理节律[4]｡人体血压的病理节律通常分为以下4 种[5-6]: ( 1) 非杓型: 夜间血压下降0%~ 10%; ( 2) 深杓型: 夜间血压下降> 20%; ( 3) 反杓型: 夜间血压水平高于日间; ( 4) 晨峰血压异常升高: 清晨觉醒后数小时内血压急剧升高达峰值｡
2.3 人体血压节律的影响因素
高血压患者在中枢及自主神经系统､肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统､激素､血管活性物质､血清细胞因子水平及血管内皮功能调节障碍等因素影响下,可能导致血压病理性节律的形成[7]｡另外,盐摄入量､遗传因素､生活状态､年龄､肥胖及某些药物也可能形成异常的血压节律｡
2.4 人体血压节律的临床意义
既往研究报道,无论患者血压的平均水平如何,血压为病理性节律的患者发生心脑血管并发症的可能性显著增加[8]｡因此我们可以推测,人体生理性血压节律是心脑血管事件的保护因素｡在高血压治疗过程中,应注意维持或恢复生理性血压节律,并避免药物造成的血压波动性异常[9]｡
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抗高血压药物的时辰药理学特征
治疗高血压需关注时辰药理学机制,这是因为机体的胃排空速度､小肠蠕动､肠血流量,不同脏器的血流分布､细胞膜通透性,肝血流量及细胞生化反应速率,肾小球滤过率昼夜节律分别通过影响药物的吸收､分布､代谢和排泄而影响药物在体内的药动学和药效学,致使药物的生物利用度､血药浓度等也有昼夜节律性变化｡抗高血压药物也遵循这种规律,即同一剂量的同种高血压药物,在昼夜节律的不同相位会对机体产生不同的降压作用｡时辰药理学中的重要参数主要包括半衰期( T 1 /2 ) ､血浆峰浓度( C max ) 与达峰时间( T max ) ｡
T 1 /2 是药物浓度在体内变为50% 原始浓度的时间,是反映药效持续时间的定量指标｡血管外给药时药-时曲线的最高点称血浆峰浓度( C max ) ,达到峰浓度的时间称达峰时间( T max ) ｡根据T 1 /2 可确定给药间隔时间｡通常给药间隔时间约为1 个T 1 /2 ,经过5 个T 1 /2 可基本达到并维持稳定的C max ｡根据时辰药理学原理,我们可知药物的T 1 /2 并不是一个恒定的值,因此使用短效药物时,可以根据T 1 /2 的改变来调整用药时间,以减小反复给药对药物浓度的影响或调整病理性血压节律｡但是短效药物受到患者依从性差等原因的影响,经常不能达到最佳治疗效果｡因此高血压的治疗方案中,我们更常使用长效药物｡在使用长效降压药时,应考虑到血压的生理性昼夜节律,一方面,在有效降压的同时尽量维持或恢复相对健康的血压节律模式,并避免药物所致血压波动性异常; 另一方面,高血压药物的药效学､药动学与人体生物节律存在一定的关系｡因此,我们可以基于这两方面选择合适的服药时间和药物剂量｡
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时辰药理学指导下的高血压治疗原则
4.1 常见抗高血压药物的时辰药效学参数
正如前述,时辰药理学主要分为时辰药效学和时辰药动学,但目前关于抗高血压药物的时辰药动学研究较少,因此本文仅对常见类型的抗高血压药物的时辰药效学既往研究进行举例,见表1｡应注意同种类型的不同药物,因其药代学､药效学数据不同,不能进行类推认定最佳用药时间[10-19]｡
4.2 血压控制策略
4.2.1 降低昼夜血压整体水平
在控制血压时,首先应降低昼夜血压整体水平,使血压达标｡越来越多的证据支持大部分成人高血压患者的降压目标值应< 130 /80 mm Hg[20],但应根据患者的不同情况设定个体化的目标血压值｡
4.2.2 降低血压变异性
血压变异性( blood pressure variability,BPV) ,表示个体在一定时间内血压波动的程度｡研究证实血压变异性是迄今为止心脑血管疾病预后的较强预测因子,也是全因死亡的独立预测指标[21]｡为了降低血压变异性,应选用长效制剂并规律服用,通过降低全天的血压水平,而减少血压变异性,但对于依从性较好的患者,也可以考虑按需服用短效制剂｡
4.2.3 降低异常升高的晨峰血压
血压的晨峰现象被视为诱发恶性心脑血管事件的重要因素之一｡若晨起前后血压快速上升,则心脑血管事件的发生率明显增加[22-23],应选择适宜的药物和给药时间来控制血压晨峰异常升高,从而减少清晨心血管事件的发生｡下调晨峰血压的方法是优先选择能24 h 控制血压的长效制剂｡如果使用短､中效制剂,需按时服药,并可于清晨醒后立即服药,使药物尽快起效｡
4.2.4 维持或恢复杓型血压
维持或恢复杓型血压也是高血压时辰治疗学的重要一环｡血压昼夜节律减弱､消失或反常时,发生靶器官损害及心脑血管事件的危险性明显增加[24]｡我们可以使用的方法有优先选择能24 h 控制血压的长效制剂; 合理的联合应用降压药物,从多种机制阻断高血压形成与维持的机制; 根据患者不同的血压昼夜节律特征适当调整服药时间,一般情况下杓型､深杓型血压,抗高血压药物应早晨服用; 而非杓型､反杓型血压,晚上服用降压药物可能更有利[25]｡
4.2.5 其他注意事项
在制定高血压治疗方案前,仍应考虑以下几点: 患者是否合并需要在特殊时间用药的其他疾病; 查询既往研究中高血压药物的时间药效学结果,以调整药物的最终给药时间｡
4.3 衡量指标及手段
美国FDA 在1988 年首次提出了谷峰比的概念[26]来衡量药物的降压效果是否平稳｡计算方法: 观察动态血压每小时的平均读数,以服药后第24 小时血压下降均值为谷效应值,以服药后24 h 内血压下降的最大值为峰效应值,以计算降压谷/峰比值｡一般要求谷峰比大于50%,理想值为66% 以上,在目标范围内能保证两次用药间隔期内血压得到持续平稳的控制｡同时,我们也应该反复监测动态血压,来判断血压总体降幅是否达标,以及有无维持正常或恢复异常的血压节律性[27]｡
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时辰治疗学在高血压治疗中的展望
时辰治疗学对高血压的药物治疗有着重要的指导作用，但目前该方向多为针对某一具体药物的时辰药效学研究，尚未有多中心、长随访的大规模临床试验，因此开展高血压时辰治疗学的大型临床试验是未来的研究方向之一。另外，人体的生物节律并不是一成不变，可以在抗高血压药物的时辰药理学研究过程中，进一步加入年龄、性别、不同饮食习惯和血压节律的分组，使得结果更加具有参考价值。最后，时辰药理学的研究也可以继续扩展抗高血压药物的类别及品种，并在单药的时辰药理学基础上，进一步研究联合用药或单片复方制剂的时辰药理学以制定精准的高血压时辰治疗学方案。
参考文献
详见《中国临床药理学与治疗学 》 2022 Apr; 27( 4)
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